代謝相關(guān)脂肪肝（MAFLD）正在迅速成為全球終末期肝病的主要危險因素。隨著國家經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的轉(zhuǎn)變，MAFLD也逐漸成為人民健康的新威脅。然而MAFLD的治療仍然面臨安全性和有效性的巨大挑戰(zhàn)。慢性代謝性疾病是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種，而對中醫(yī)藥寶庫進(jìn)行深入挖掘是尋找MAFLD潛在治療策略的有效途徑。
柴胡是“疏肝解郁”要藥。我校中藥學(xué)院劉閏平教授團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)孫蓉教授團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷（Saikosaponin） A和D（SSa，SSd）可能是主要生物活性成分。在前期工作中，合作團(tuán)隊(duì)基于蛋白組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)大劑量柴胡皂苷可在短時間內(nèi)顯著誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的豐度變化。這些結(jié)果提示柴胡皂苷在藥理劑量范圍下可能具有一定的脂質(zhì)調(diào)節(jié)能力。合作團(tuán)隊(duì)基于高脂合并高糖飲食誘導(dǎo)的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SSa和SSd均可以顯著改善脂肪變性與炎癥反應(yīng)等MAFLD表型，進(jìn)一步整合運(yùn)用肝臟轉(zhuǎn)錄組學(xué)和脂質(zhì)靶向代謝組學(xué)，基本闡明了兩種活性成分調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的作用模式。研究發(fā)現(xiàn)，SSa對于甘油三酯和磷脂類脂質(zhì)合成和降解的作用顯著強(qiáng)于SSd；而相比于SSa，SSd可以更加顯著地促進(jìn)過氧化物酶體對超長鏈脂肪酸的降解作用和CPT1α依賴的脂肪酸β氧化。同時，SSa和SSd均可通過調(diào)節(jié)SREBP的剪切活化水平，抑制脂肪酸生物合成。以上作用相互協(xié)同，最終恢復(fù)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延緩脂肪肝疾病進(jìn)程。
此外，基于廣泛變化的脂代謝相關(guān)基因表達(dá)譜，合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過CHIP-seq數(shù)據(jù)庫的生物信息學(xué)分析，預(yù)測了SSa、SSd及其體內(nèi)代謝物的潛在分子靶標(biāo)，包括過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)等，并通過藥理學(xué)干預(yù)手段在肝原代細(xì)胞平臺上進(jìn)行了初步機(jī)制驗(yàn)證。該研究靈活運(yùn)用多組學(xué)和生物信息學(xué)手段，揭示了柴胡皂苷改善肝臟脂肪變性的復(fù)雜機(jī)制，為尋找中醫(yī)藥來源的MAFLD創(chuàng)新療法提供了新思路。同時，為進(jìn)一步用現(xiàn)代語言闡明“肝主疏泄”和柴胡“疏肝”傳統(tǒng)功效的科學(xué)內(nèi)涵提供參考依據(jù)。
近日，該研究結(jié)果以“Integrative lipidomic and transcriptomic study unravels the therapeutic effects of saikosaponins A and D on non-alcoholic fatty liver disease”為題發(fā)表在藥學(xué)中科院一區(qū)雜志Acta Pharmaceutica Sinica B。我校中藥學(xué)院劉閏平教授和山東大學(xué)孫蓉教授為該論文共同通訊作者。該研究得到國家自然基金（81773997，82004029）和北京市科技新星（Z201100006820025）等項(xiàng)目的資助。